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Secuenciación del cromosoma Y: la pieza clave que permitió conseguir el Genoma Humano Completo

Por: Jennifer Pochne

Recientemente, ha sido noticia que la carrera por descifrar el ADN humano, iniciada hace más de tres décadas, finalmente ha llegado a su culminación. Un equipo compuesto por más de cien investigadores de diversas partes del mundo, incluyendo varios de la Universidad Johns Hopkins en Estados Unidos, ha logrado secuenciar la totalidad del cromosoma Y. Hasta ahora, solo se tenían conocimientos fragmentados sobre el cromosoma masculino; sin embargo, esta nueva secuencia ha permitido completar más del 50% de su longitud. Este hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Nature, marca un hito al lograr, por primera vez, la secuenciación completa del genoma humano. El estudio ha sido dirigido por el Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), el cual es financiado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), perteneciente a los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses.

Este importante avance no solo implica tener, por primera vez, acceso a la totalidad de la información genética de los seres humanos de manera detallada, sino que también desbloquea el camino para analizar el código contenido en el cromosoma Y. Este análisis podría proporcionar una comprensión más profunda del papel que este cromosoma desempeña en el desarrollo específico de las características masculinas, así como en la fertilidad y en las enfermedades de origen genético, como el cáncer.

Tanto el cromosoma Y como el X son conocidos principalmente por el papel que desempeñan en el desarrollo sexual. El genoma humano está compuesto por un total de 23 pares de cromosomas: 22 pares de autosomas o cromosomas somáticos, y 1 par sexual. La presencia de dos cromosomas X en el par sexual determina el desarrollo de características sexuales femeninas, mientras que la presencia de 1 cromosoma X y un cromosoma Y determina el desarrollo de características masculinas.

Aunque los genes presentes en los cromosomas sexuales son cruciales para el desarrollo de las características sexuales, también tienen influencia en procesos somáticos. De hecho, investigaciones recientes demuestran que los genes del cromosoma Y contribuyen a otros aspectos de la biología humana, como el riesgo y la gravedad del cáncer.

Un poco de historia sobre el genoma humano…

Más de tres décadas atrás, en el año 1990, un consorcio internacional de científicos lanzaba el Proyecto del Genoma Humano (PGH). Este programa de investigación colaborativo e internacional, cuya meta era lograr el mapeo y entendimiento completo de todos los genes que componen el ADN de un ser humano, fue calificado como uno de los hitos científicos más importantes de la historia. La carrera para conocer el conjunto completo de instrucciones que se hallan escritas en el ADN de una célula humana comenzaba oficialmente, y nadie quería quedarse atrás. Sin embargo, los científicos tuvieron que ser pacientes y perseverantes para encontrar respuestas. 

En el año 2000, entre “bombos y platillos”, se anunciaba al mundo y a viva voz que el primer borrador del genoma humano había sido completado. Y con el anuncio vinieron las múltiples promesas. Por un lado, el proyecto prometía cambiar radicalmente el abordaje de la medicina: brindaría información relevante sobre genes, especialmente de aquellos implicados en enfermedades, lo cual permitiría el desarrollo de la medicina personalizada basada en nuestra composición genética. Por otra parte, conocer el genoma prometía revelar la información necesaria para conocer con certeza nuestros orígenes evolutivos y las diferencias que nos separan de otros primates. El proyecto genoma aparecía como la llave que permitiría abrir un cofre de múltiples soluciones, que estaban aparentemente al alcance de nuestras manos.

Desde la creación del PGH, se ha invertido gran cantidad de dinero y capital humano para lograr la secuenciación completa del genoma humano.

Pero el genoma presentado en 2000 no estaba completo. No sólo era un primer borrador sin pulir, sino que además tenía enormes regiones donde la secuencia de ADN ni siquiera aparecía. Faltaba mucho recorrido para llegar a la meta.

Afortunadamente, la ciencia no se basa en detenerse ante el primer escollo, y el proyecto siguió, a medida que también avanzaba a pasos agigantados la tecnología que permitía más avances y descubrimientos. Durante más de 20 años, el genoma humano -que oficialmente estaba completo- permaneció sin terminar de descifrarse con “lagunas” que quedaban en las secuencias de los 23 cromosomas. 

Pero, los esfuerzos continuaron y se profundizaron. Así, en 2018 Adam Phillippy, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano en Maryland (EE.UU.), y Karen Miga, genetista de la Universidad de California en Santa Cruz crearon el consorcio Telomere-to-Telomere (T2T) (Telómero a Telómero). El objetivo del T2T era completar las regiones de secuencia desconocida y generar por primera vez el primer ensamblaje completo de un genoma humano.   

En marzo de 2022, una vez más se anunciaba con entusiasmo la lectura del primer genoma completo de un ser humano. El equipo del consorcio T2T había logrado llenar la mayor parte de los huecos que quedaban en la secuencia del genoma. Sin embargo, lo que no trascendió tanto en ese momento es que en realidad, más de la mitad de la secuencia del cromosoma Y continuaba siendo una incógnita y seguía fuera del alcance de los genetistas. Faltaba todavía un tramo que recorrer para el final de la historia.

Pero, ¿de dónde viene tanta complicación para secuenciar este pequeño cromosoma? 

Para el año 2022 el desarrollo de la tecnología permitió enormes avances en la secuenciación del genoma. Entonces, ¿por qué todavía quedaban regiones “indescifrables”? ¿Qué particularidad del cromosoma Y lo convirtió en un desafío tan considerable para su secuenciación?

La complicación para secuenciar al completo el cromosoma Y viene de que es muy repetitivo. En realidad, todos los cromosomas tienen regiones que se repiten, pero en este cromosoma en particular, la repetición es continua, lo cual representa un enorme escollo al momento de tratar de secuenciarlo. Para entenderlo mejor, pensemos en la metáfora que el mismo NHGRI utiliza, donde compara la tarea de reunir datos de la secuenciación del cromosoma Y con la lectura de un libro largo que estuviera cortado en tiras. “Todos los cromosomas tienen algunas regiones repetitivas, pero el cromosoma Y es inusualmente repetitivo, lo que hace que su secuencia sea particularmente difícil de completar. Reunir datos de secuenciación es como intentar leer un libro largo cortado en tiras. Si todas las líneas del libro son únicas, es más fácil determinar el orden en que van. Sin embargo, si la misma oración se repite miles o millones de veces, el orden original de las tiras es mucho menos claro. Si bien todos los cromosomas humanos contienen repeticiones, alrededor de 30 millones de letras del cromosoma Y son secuencias repetitivas. Es como si las mismas frases se repitieran durante la mitad del libro”.

Comparación entre fragmentos de ADN: secuencia no repetitiva y secuencia altamente repetitiva.

Secuencia en mano y de cara al futuro

A partir de este momento, el mapa del genoma humano no tendrá lagunas. El reciente avance viene a completar la secuencia completa del genoma humano publicada por el Consorcio T2T en 2022 y el pangenoma publicado en mayo de 2023 por el Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano, que cuenta con la financiación del NHGRI. Las promesas hechas años atrás, cuando el Proyecto Genoma Humano era más un sueño que una posibilidad real, finalmente se basan en fundamentos más sólidos. Contar con la secuenciación completa del genoma permitirá traducir con mayor precisión los 182.900 años de evolución humana. Además, conllevará avances definitivos en el ámbito de la biología y la medicina, tales como la identificación de las bases genéticas de la fertilidad, la configuración de la sexualidad o enfermedades como el cáncer.

En palabras de los mismos investigadores que formaron parte del estudio, “La disponibilidad de cromosomas Y con secuencia completa de múltiples individuos brinda una oportunidad única para identificar nuevas asociaciones de rasgos con variantes cromosómicas Y específicas y obtener información sobre la evolución y función de regiones complejas del genoma humano”.

Mirando al futuro, las expectativas son amplias y llenas de esperanza, especialmente en lo que respecta a las implicaciones que este hallazgo puede tener en la comprensión de diversas enfermedades y el desarrollo de tratamientos. Como expresó Dylan Taylor, genetista y uno de los autores del trabajo, “Ahora que tenemos esta secuencia 100% completa del cromosoma Y, podemos identificar y explorar numerosas variaciones genéticas que podrían estar impactando los rasgos y enfermedades humanos de una manera que no podíamos hacer antes”.

Algunos datos interesantes sobre el cromosoma Y

La novedad del momento es que se ha logrado secuenciar la totalidad del cromosoma Y humano. Sin embargo, mucho se conocía previamente sobre este cromosoma tan relevante en la determinación de las características sexuales masculinas. A continuación, veamos 5 datos curiosos sobre el cromosoma Y:

Dato 1. Todos los individuos que portan un cromosoma Y en su genoma están relacionados evolutivamente a un único ancestro común XY que vivió en el planeta… ¡hace unos 300.000 años! 

Dato 2. El cromosoma Y constituye una herramienta fundamental para llevar a cabo estudios de genealogía, dado que se hereda exclusivamente a través de la línea paterna. 

Dato 3. Aunque el par sexual está compuesto por los cromosomas X e Y, estos difieren considerablemente en tamaño y en la cantidad de genes que albergan. Mientras que el cromosoma Y es tres veces más pequeño que el cromosoma X y contiene aproximadamente 55 genes, el cromosoma X alberga alrededor de 900 genes.

Dato 4. Aunque forman el par sexual, la mayor parte del cromosoma Y es diferente al cromosoma X. Sin embargo, dentro del cromosoma Y existen unas regiones denominadas “pseudoautosómicas”, que son homólogas con otras regiones que presenta el cromosoma X. Este pequeño grado de homología permite que ambos cromosomas puedan unirse e intercambiar material durante el proceso de meiosis, imprescindible en la generación de gametas (óvulos y espermatozoides). 

Dato 5. El cromosoma Y contiene un “gen determinante masculino” llamado gen SRY. Este gen, se activa en los embriones XY alrededor de las semanas 6-8 del desarrollo embrionario, y da lugar al desarrollo de los genitales masculinos. Si este gen tiene algún tipo de mutación o se inhibe su expresión por algún motivo, el embrión desarrollará genitales femeninos a pesar de tener el genotipo XY.   

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